卵巢癌治疗有新药！看基因检测如何指导患者使用精准靶向治疗药

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　　2019年姚晨主演的女性题材电影《送我上青云》，女主角盛男27岁被确诊卵巢癌，工作搭档在拒绝借钱给盛男治病时说你只有不到50的概率活过5年，所以这钱我不能借给你。虽然50的概率描述不够精确，但此场景足以勾勒出卵巢癌患者的困境。
　　而如今，基因检测指导下的靶向治疗新药PARP抑制剂的问世让卵巢癌患者有了新的抗癌办法：检测BRCA基因突变，约25患者有机会从治疗中获益；检测HRD状态，则超过50的患者有机会从中受益！
　　隐形杀手
　　卵巢是生命开始的地方，卵巢癌却是威胁女性健康的隐形杀手。在中国，2018年卵巢癌发病人数超过50，000例，死亡人数约为3万例1。
　　称卵巢癌为隐形杀手，隐形在于早期症状不明显且缺乏有效的筛查手段，约70的患者发现即晚期；杀手在于其五年生存率仅有39，5年复发率高达702，3。
　　图片来源：srisriholistichospitals，侵删
　　目前手术和化疗仍为主要治疗手段，化疗敏感但容易复发。以卵巢上皮癌为例，一线化疗有效率高达80，但是大多数都会复发，需要二次甚至多次治疗。简而言之，卵巢癌患者困境为：发现即晚期，复发为常态。如何在手术或化疗之后，巩固治疗成果，使用药物杀灭残余细胞，降低复发风险至关重要。
　　横空出世的卵巢癌靶向药PARP抑制剂
　　卵巢癌的治疗手段主要依赖于手术和化疗，一直没有很好的靶向药物或者免疫药物。2014年美国药监局（FDA）批准奥拉帕利用于gBRCAm晚期卵巢癌维持治疗，打破了卵巢癌的治疗格局，一改卵巢癌患者在反复复发后坐以待毙的境遇。2018年8月，奥拉帕利作为第一个卵巢癌靶向药在中国获批上市，用于铂敏感复发卵巢癌。此后，中国陆续批准了尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利等PARP抑制剂用于卵巢癌治疗。下表总结了我国已经获批的PARP抑制剂。
　　表1。卵巢癌中国获批上市的PARP抑制剂（截止2021年4月）
　　国内获批药物
　　国内获批适应症奥拉帕利
　　商品名：利普卓1。铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
　　2。BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗。
　　3。携带BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。尼拉帕利
　　商品名：则乐1。对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者维持治疗的新药上市申请。
　　2。晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗，无论患者是否有BRCA突变。氟唑帕利
　　商品名：艾瑞颐
　　1。用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。帕米帕利
　　商品名：百汇泽
　　1。用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。
　　上表可以发现，BRCA突变频繁出现在PARP抑制剂的适应症中。因为安吉丽娜朱莉，很多人对BRCA基因并不陌生。那么，卵巢癌患者基因检测时是否只测BRCA就够了？什么时候进行检测？如何检测？这就要从PARP抑制剂的原理说起了。
　　PARP抑制剂与合成致死
　　PARP抑制剂，顾名思义其靶向目标为PARP蛋白，核心原理为合成致死，即两个非致死的通路同时被抑制导致死亡。
　　何为合成致死？简单来讲在细胞内，PARP和BRCA这两类蛋白是负责修复DNA突变的两板斧，对于身体里随时发生的DNA损伤，两者保证99。999以上能被顺利修复。对于BRCA12发生突变的癌细胞，相当于细胞失去了纠正DNA突变的一板斧。这种状态下，更易积累DNA突变损伤，因此，BRCA12突变的癌细胞看似疯狂生长，实则外强中干，其对抗DNA突变，仅靠PARP苦苦支撑。PARP抑制剂的作用就是断掉另外一把斧。自此，失去PARP和BRCA这两类蛋白的癌细胞，无以为继。这便是合成致死的故事。这就像电视剧中常说的盗亦有道，匪帮也有匪帮的规矩，否则也成不了气候。肿瘤细胞的DNA突变若毫无约束，肿瘤细胞在疯狂合成中陷入彻底混乱，最终引发调亡。
　　图片来源：BoldedscienceBlog，侵删
　　近期，《柳叶刀肿瘤学》发布的奥拉帕利作为BRCA12突变铂敏感型复发性卵巢癌患者维持治疗的3期临床试验（SOLO2ENGOTOv21）显示，奥拉帕利可将此类患者的中位整体生存延长12。9个月（奥拉帕利组vs对照组：51。7个月vs38。8个月）4。奥拉帕利作为PARP抑制剂的代表，针对铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗显示出令人欣喜的结果。
　　卵巢癌患者的基因检测：Why？How？When？
　　了解了PARP抑制剂合成致死的原理，再回到之前的几个问题上是否仅测BRCA就够了？什么时候进行基因检测？如何检测？
　　结合合成致死的原理，很容易理解为何要进行BRCA基因检测。但是BRCA12仅为同源重组修复通路（Homologousrecombinationrepair，HRR）上两个常见的突变基因，HRR通路上其他的基因突变也可以引发同源重组缺陷（Homologousrecombinationdeficiency，HRD），目前仍有一部分卵巢癌发生HRD的机制尚不明确。也就是说，即使卵巢癌患者未发现BRCA突变，也不代表其完全丧失了靶向治疗的机会。若不能通过基因检测寻找到基因修复缺陷的罪魁祸首，是不是评估卵巢癌患者积累的DNA突变的状态（也就是HRD）也是一条路？
　　奥拉帕利PAOLA1研究表明，BRCA12野生型HRD阳性的患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗患者中位PFS也可延长11。5个月（28。1个月vs16。6个月）5。也凭借该临床试验，FDA于2020年5月批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性卵巢癌一线维持治疗。无独有偶，尼拉帕利在2019年10月被FDA批准扩展适应症至具有同源重组缺陷（HRD）的晚期卵巢癌。
　　2020年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发布的《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》中也推荐将HRD状态为PARP抑制剂相关的生物标志物7。HRD的基因检测，因涉及基因组的位置较大，因此检测费用要高于BRCA检测。
　　在中国，对于卵巢癌患者，因奥拉帕利已经从二线治疗推进至一线维持治疗；奥拉帕利与尼拉帕利也有适应症进入医保，建议对BRCA基因尽早检测、全程获益。若经济条件允许的情况下，也可以选择一个更大检测包，直接进行包含BRCA基因和HRD状态的检测。
　　检测BRCA基因和检测HRD有啥区别？区别在于卵巢癌患者群体中的阳性率：BRCA突变阳性率大约25，而HRD阳性率超过50。
　　关于如何进行基因检测？一个原则：优先选择已经被国家药品监督管理局（NMPA）批准的基因检测产品；若无NMPA获批的检测，建议选择规范的检测公司，大品牌还是值得信赖。NMPA批准的基因检测，除了基本的研发和验证等步骤，和药物上市要求类似，需要进行临床试验后方可上市。等于国家在为患者把关。
　　我们以在中国获批适应症最得多的奥拉帕利为例，我国已于2019年批准了艾德生物的产品，可以用于奥拉帕利相关用药指导，这也是目前市场上唯一获批的具有用药指导用途的上市的BRCA试剂盒。此外，国内刚刚获批的帕米帕利，其支持获批的临床试验也是选择艾德生物中心实验室进行入组患者的筛查，因此，除了选择仅有的获批检测产品在医院内检测之外，也可以选择药企选定的中心实验室，如艾德生物中心实验室等知名的专业肿瘤检测机构，该公司也是奥拉帕利原研公司阿斯利康的HRD检测合作机构。
　　BRCA检测除了可指导PARP抑制剂外，还可以判断预后及进行遗传筛查。若您是患者直系亲属，担心自己也有遗传风险，可以通过外周血检测自己的BRCA胚系突变，若携带BRCA有害基因突变，尽早的进行监测与干预。
　　卵巢癌虽然隐形，多款PARP抑制剂的上市让已经照亮了卵巢癌靶向治疗的路，而基因检测则打开窗让这道光为患者暖巢。
　　参考文献
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　　7。《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》