老药新用出奇效，没想到这些廉价药也能抗癌

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　　随着人口老龄化的发展，癌症发病率逐年递增，虽然近年来抗癌新药不断涌现，但是鉴于开发新药的高成本、高失败率和从研发到投入临床的漫长进程和昂贵价格，很多患者望而却步。那么，能否从已获批准药物中寻找抗癌候选药物呢？
　　这种老药新用可能更便宜、更安全，有望成为满足癌症治疗需求的一种极有前途的方法。
　　一、降脂药在癌症领域显神威
　　熟悉癌症的人应该都听说过p53基因（不了解的觅友可以先看看：超一半癌症患者的治疗新突破，距离治愈癌症又近了一步！），p53基因是人体的守护神，它具有引发细胞周期阻滞、DNA修复、细胞凋亡等过程的功能，这些过程是防止癌症发生的重要手段〔1〕。它是与癌症联系最紧密的基因，在所有人类肿瘤中，超过50都发生了p53突变〔2〕。
　　近几年，哥伦比亚大学的CarolPrives教授领导的研究团队，找到了一条由p53基因控制的信号通路甲羟戊酸途径。当p53基因发生突变而功能缺失时，会增加肝癌的发病风险〔3〕。
　　图片来源：摄图网
　　而科学家还惊喜的发现，目前一款被广泛使用的降脂明星药物他汀类药物，正是针对性地作用于这条被p53基因控制的甲羟戊酸途径，并且证实阿伐他汀治疗癌症确实有效。这项研究成果发表在国际顶级期刊《细胞》上。
　　01、他汀究竟是何种明星药物？
　　随着生活水平的提高，美味可口的食物已经不是奢求，在这个吃货横行的年代，各种各样的美食挑动着我们的味蕾。炸鸡、奶茶让人欲罢不能，火锅让人起死回生，痛快的嘴瘾过后，肥胖、脂肪肝、三高就会和我们不期而遇，高脂血症患者数量也呈逐年上升的趋势。
　　由高脂血症引发的疾病，比如冠心病，严重威胁着人们的生命安全。因此，怎样降低血脂、降低心脑血管不良事件发生率就是一个面临的重要问题。而他汀类药物是一种非常有效的降脂药物，他汀类药物作为降胆固醇药物已经在心血管及代谢性疾病中得到广泛的运用。
　　02、他汀类抗癌是怎样实现的呢？
　　早在2015年，科学家就发现，在病毒性肝炎所致的肝癌中，他汀类药物治疗能增加HBV及HCV患者对抗病毒治疗的应答率，降低肝纤维化发生率并预防肝癌的发生〔45〕。为了能弄清楚他汀抗癌的来龙去脉，研究人员进行了更加深入的研究，把他汀类药物抗癌的机制划分为以下三类。
　　通过调节胆固醇水平来影响癌症
　　胆固醇是细胞膜性结构的重要组成成分，而细胞膜就像水果最外面的果皮一样，用以保护肿瘤细胞免受破坏并维持肿瘤细胞的正常形态及功能，在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。有研究〔6〕表明，他汀类药物可通过减少细胞膜上胆固醇含量而对细胞骨架及脂筏进行重塑，进而抑制肿瘤的增殖和转移。
　　另外，他汀类药物也可通过抑制合成胆固醇的底物而促进肿瘤细胞自噬，从而导致细胞凋亡。
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　　抗氧化应激作用
　　在肿瘤细胞中，氧化应激会导致肿瘤细胞基因组不稳定，增强肿瘤细胞的增殖和侵袭迁移能力〔7〕。既往研究已证实，他汀类药物除了降低胆固醇作用外，还有明显的抗氧化作用。
　　既往研究证实转录因子是肿瘤细胞中发挥抗氧化作用的关键分子。转录因子的激活能够在肝脏中减弱正常细胞的损伤，减少正常细胞的凋亡，降低肝癌的发生风险。而Jang等〔8〕研究发现，他汀类药物能促进这种降低肝癌发生风险的转录因子作用，进而抑制肿瘤细胞的增殖能力。
　　除可以促进转录因子之外，他汀类药物还可以提高一氧化氮（NO）的水平，增加NO利用率，而NO具有削弱氧化应激的作用，因此他汀类药物通过提高NO水平的提高可以间接抑制肿瘤细胞生长。
　　抗炎作用
　　炎症反应已经被认为是肿瘤发生发展的七大标志性事件〔9〕。而非甾体抗炎药已经在体内及体外实验中被证实具有抗肿瘤作用。
　　在心血管疾病中研究发现，他汀类药物可以减弱在炎症反应发生发展中起关键作用的蛋白。在肿瘤中，他汀类药物通过同样的方式抑制该蛋白从而削弱炎症反应，而促进肿瘤细胞的凋亡〔10〕。
　　总而言之，经过大量研究均证实，他汀类药物对于肿瘤的治疗起着积极作用。那么除了他汀类药物，还有哪些老药可以发挥出新的光芒呢？
　　二、老药新用战果斐然
　　除了颇有希望的他汀类药物，近年来许多传统药物通过老药新用在抗癌领域取得了令人惊异的战绩，阿司匹林、二甲双胍、双硫仑就是其中的翘楚。
　　01、阿司匹林解热镇痛药抗癌大显身手
　　阿司匹林在临床上广泛用于抑制血小板聚集和解热镇痛，早在上世纪八十年代末，科学界就发现阿司匹林可以有效预防癌症。
　　一项迄今为止113项观察研究中最大的荟萃（Meta）分析，在线发表于2020年4月16日《肿瘤学年鉴》（AnnOncol）上。结果显示，与不使用阿司匹林相比，经常使用阿司匹林可降低2238的消化道肿瘤风险，战绩令人叹为观止。
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　　02、二甲双胍降糖药闯入抗癌领域
　　作为降糖药的二甲双胍，凭借着卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，一直是全球控制糖尿病的核心药物。近年来，二甲双胍也被发现对癌症有很好的防治作用，并且证据满满。
　　顶尖学术期刊Nature上的一项关于乳腺癌的研究提示，用二甲双胍和血红素联合治疗可以抑制肿瘤生长，同时还有证据表明，这种治疗方法可能对肝癌、肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和白血病等多种癌症有相同作用。
　　03、双硫仑戒酒硫打出抗癌拳
　　双硫仑也称做戒酒硫，临床已经有了60多年应用历史。双硫仑能够让酗酒者服用该药后，再次喝酒产生头疼、恶心甚至呼吸困难等不适感，让酗酒者对酒精产生厌恶和恐惧心理，从而达到戒酒的目的。
　　有研究证实〔11〕，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，进而起到抑制肿瘤的作用。并且，双硫仑还会抑制细胞内的某种蛋白酶系统，该系统一旦被抑制，就会导致癌细胞内积累大量残次蛋白，从而诱导其凋亡。
　　三、写在最后
　　与高血压、高血脂、糖尿病等疾病一样，癌症在本质上也是一种慢性病。正如何裕民教授的《癌症只是慢性病》中指出，伴随着衰老，体内部分细胞发生癌变是一种难以避免的生理过程。老年人是癌症高发群体，同时也是糖尿病、心血管疾病等基础性疾病的高危人群。
　　因此，在医生的指导下，合理的使用此类老药，不仅具有抗癌的效果，而且还能起到减少此类基础性疾病的不良事件发生率，一举两得！
　　目前，此类老药抗肿瘤的机制已经得到科研人员的广泛关注，科普君相信，近几年，随着研究的逐步深入，抗癌药物的成本会逐渐降低，抗癌药物的效果会更加显著，抗癌药物的使用会更加规范！
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　　责任编辑：觅健科普君
　　参考文献：
　　〔1〕Joerger，A。C。，Fersht，A。R。（2016）。Thep53Pathway：Origins，InactivationinCancer，andEmergingTherapeuticApproaches。AnnualReviewofBiochemistry，85（1），375404。
　　〔2〕ParralesA，IwakumaT。TargetingOncogenicMutantp53forCancerTherapy。FrontOncol。2015；5：288。
　　〔3〕MoonSH，HuangCH，HoulihanSL，etal。p53RepressestheMevalonatePathwaytoMediateTumorSuppression。Cell。2019；176（3）：564580。
　　〔4〕BUTTAA，YANP，BONILLAH，etal。EffectofadditionofstatinstoantiviraltherapyinhepatitisCvirusinfectedpersons：ResultsfromERCHIVES〔J〕。Hepatology，2015，62（2）：365374
　　〔5〕HSIANGJC，WONGGL，TSEYK，etal。StatinandtheriskofhepatocellularcarcinomaanddeathinahospitalbasedhepatitisBinfectedpopulation：Apropensityscorelandmarkanalysis〔J〕。JHepatol，2015，63（5）：11901197。
　　〔6〕CHOUCW，LINCH，HSIAOTH，etal。Therapeuticeffectsofstatinsagainstlungadenocarcinomaviap53mutantmediatedapoptosis〔J〕。SciRep，2019，9（1）：20403。
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　　〔8〕JANGHJ，HONGEM，KIMM，etalSimvastatininduceshemeoxygenase1viaNFE2relatedfactor2（Nrf2）activationthroughERKandPI3KAktpathwayincoloncancerJOncotarget，2016，7（29）：4621946229
　　〔9〕COLOTTAF，ALLAVENAP，SICAA，etal。Cancerrelatedinflammation，theseventhhallmarkofcancer：Linkstogeneticinstability〔J〕。Carcinogenesis，2009，30（7）：10731081。
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　　〔11〕SkrottZ，MistrikM，AndersenKK，etal。Alcoholabusedrugdisulfiramtargetscancerviap97segregaseadaptorNPL4。Nature。2017；552（7684）：194199。