持续使用干扰素抗病毒后期效果差，怎么办？间歇治疗也很必要

　　临床上不少初治乙肝选择干扰素的患者，会遇到一个问题，前期使用干扰素效果很好，除了病毒水平下降很快，HBeAg和HBsAg下降也很显著，但是到了后期，病毒学标志物下降极为缓慢，延长疗程也没有多大动静，这个时候不知道怎么办？停药怕复发，继续延长干扰素疗程，复查结果却让人失望。
　　如果使用干扰素期间遇到这种情况，我们该如何调整，才体现优化方案提高治疗效果呢？本文分享2例病例，进一步认识干扰素抗病毒治疗，后期治疗应答欠佳，如何优化治疗，达到表面抗原转阴。
　　病例一
　　患者男性，47岁。基线HBVDNA2。5105IUml，HBeAg阴性，抗HBe阳性，HBMAg12001Uml、ALT213UL。因患者HBVDNA相对较低，HBsAg低水平，ALT显著高水平，给予PegIFNa单药抗病毒治疗。治疗12周HBVDNA转阴，且HBsAg下降至10IUml以下，在之后的第24周和36周持续下降至0。86IUml，但在第36～60周HBsAg上升，虽继续治疗，但在第60～81周HBsAg不再下降，且停药后HBsAg显著并逐渐上升，于停药后的84周肝炎复发，HBVDNA含量达到2。9110IUml，ALT132。8UL，HBeAg阴性、抗HBe阳性，HBsAg6011。86IUml。于第164周开始再次使用PegIFN治疗，再次治疗11周HBVDNA转阴，且HBsAg下降至8。29IUml。在第175～205周持续下降，但在第205～292周未再下降，停用PegIFN12周，其间予恩替卡韦（ETV）维持治疗，出现HBsAg轻微下降，而再次加用PegIFN治疗，在联合治疗后的32周HBsAg消失。
　　本例为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，基线有低HBsAg水平和高ALT水平的特点，加上HBeAg阴性，患者本身对干扰素治疗敏感，在单用PegIFNa治疗12周后，HBVDNA转阴，HBsAg下降2lg，且ALT仍保持异常，治疗获得很好的应答。但在后续的第12～36周，虽然HBsAg持续下降，但于治疗的第60周HBsAg反弹，而于第60～81周继续治疗未再下降，提示当疗效指标不再改善时可能需要暂时停止PegJFN治疗。
　　在第一次停止治疗时，虽然与治疗前相比较HBsAg水平下降了2lg以上，但停药后仍出现病毒复制和肝炎复发。在第一轮治疗中，患者共治疗81周，但有效的治疗周可能只有36周（因为前36周有HBVDNA和HBsAg应答，而后无HBsAg下降），因此无效的延续治疗可能无助于提高疗效。在第二轮治疗中，与第一轮治疗相似，早期有应答，但后续治疗HBsAg下降极为缓慢，而采用间歇治疗和联合治疗后，最终获得HBsAg消失和血清学转换。
　　本病例提示，即使患者早期有极好的应答，但HBsAg无持续下降，或者下降幅度较小时，需要暂停治疗，以恢复干扰素的敏感性。停药期间予强效核苷（酸）类似物NA维持，以免病毒学反弹，同时巩固干扰素治疗的效果。特别是对于追求功能性治愈的患者，更不能因为前期的HBsAg已经很低，而不使用NA维持。不使用NA的情况下，一旦停用干扰素后病毒学反弹，则需要从头再治。本病例提示，对疗效极佳的患者，疗程需要持续至HBsAg消失。
　　病例二
　　患者男性，27岁。基线HBVDNA1。43106IUml，HBsAg7000IUml，HBeAg116SCO。ALT79UL，肝脏组织学检查为G2S1。PegIFN单药治疗至36周，HBVDNA转阴，且HBsAg和HBeAg下降非常显著。但在后续的第36～72周治疗中，HBsAg几乎未下降。虽然在第72～86周继续显著下降，但在其后的第86～183周下降极为缓慢，故暂停PegIFNa治疗，停药期间予ETV维持治疗，防止HBVDNA反弹。于第214周再次加用PegIFNa治疗，在第253周HBeAg消失，第258周获得HBsAg血清学转换。
　　患者基线HBsAg水平相对较低，且肝脏组织学检查有显著的炎症，应为干扰素治疗优势患者。单用干扰素治疗至第36周，患者取得了极好的HBVDNA、HBsAg和HBeAg应答，但在此后治疗的36周，HBSAg未下降，虽然与第72周比较，在第86周有显著下降，而此后的64周（第86～170周）下降极为缓慢，而不得不暂停干扰素治疗。停用干扰素期间予ETV维持，虽然未使用干扰素治疗，但HBsAg仍有所下降。在此后采用ETV联合PegIFNa治疗，最终获得HBeAg和HBsAg血清学转换。本病例提示，HBsAg水平的变化和HBeAg的变化不一定相平行，其中只要有一个指标应答不能持续，可以考虑暂停干扰素治疗，以恢复患者的干扰素敏感性。在此后的第二轮干扰素治疗中，加上ETV才获得HBeAg血清学转换和HBsAg消失，可能与加用ETV有效抑制了HBVDNA复制有关。
　　在慢性乙型肝炎干扰素抗病毒治疗中，对病毒真正的免疫控制是通过治疗使HBVDNA达到检测限以下、病毒抗原消失和血清学转换，并清除病毒感染的肝细胞。病毒和抗原的存在表明未解除病毒对免疫功能的抑制，因此干扰素抗乙肝病毒治疗，以达到治疗目标为终点。
　　但在干扰素抗乙肝病毒治疗中，存在以下几个特点刺激NK细胞功能，介导对病毒感染细胞的杀伤和清除；诱导抗病毒蛋白表达，抑制病毒复制和降低cDNA与病毒抗原水平；引起HBV特异性CTL细胞耗竭；治疗过程中干扰素受体表达下调。
　　因此，干扰素在治疗后期表现为病毒和抗原不再持续下降，以致延长治疗时间不能进一步提高疗效时，建议停止治疗，使干扰素受体表达上调和恢复对干扰素的敏感性，才能在以后的治疗中再次不断降低病毒载量和抗原含量。以上病例均是如此，但在干扰素间歇期间，需使用NA防止病毒学反弹。间隙和轮换治疗是优化干扰素治疗，达到更高目标的重要手段。